Un vaccino diverso da quelli utilizzati per prevenire le infezioni e costruito ogni volta partendo dal tumore della singola persona. È il principio alla base di mRNA-4157, un trattamento terapeutico personalizzato che, associato a pembrolizumab, ha ottenuto risultati positivi nello studio di fase 3 INTerpath-001 dedicato ai pazienti con melanoma ad alto rischio di recidiva dopo la chirurgia.
I risultati sono stati presentati in sessione plenaria al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) di Madrid. A due anni, la combinazione tra vaccino e immunoterapia ha ridotto del 42% il rischio relativo di ricomparsa della malattia rispetto al solo pembrolizumab e del 38% quello di metastasi a distanza. Lo studio ha coinvolto 1.137 pazienti in 157 centri nel mondo, con un contributo particolarmente rilevante dell’Italia.
Un vaccino costruito sul tumore del singolo paziente
Il punto centrale della nuova strategia è la personalizzazione. mRNA-4157 non viene prodotto in modo identico per tutti, ma viene progettato analizzando le caratteristiche molecolari del tumore rimosso chirurgicamente da ciascun paziente.
Il processo parte dal sequenziamento del DNA tumorale, che permette di individuare mutazioni specifiche e quindi neoantigeni, cioè proteine anomale presenti sulle cellule tumorali e potenzialmente riconoscibili dal sistema immunitario.
Una volta selezionati i bersagli più utili, viene sintetizzato in laboratorio un mRNA capace di fornire all’organismo le istruzioni per produrre fino a 34 neoantigeni specifici di quel tumore. Dopo la somministrazione, le cellule producono temporaneamente queste proteine, esponendole al sistema immunitario.
L’obiettivo è insegnare alle difese dell’organismo a riconoscere più facilmente eventuali cellule tumorali residue che potrebbero essere rimaste dopo l’intervento e che, nel tempo, potrebbero dare origine a una recidiva.
Lo studio ha coinvolto più di mille pazienti
Lo studio INTerpath-001 ha arruolato 1.137 persone con melanoma considerato ad alto rischio dopo l’intervento chirurgico, distribuendo la sperimentazione in 157 centri internazionali. L’Italia ha avuto un ruolo importante nell’arruolamento e l’Istituto Nazionale Tumori di Milano è risultato il centro con il maggior numero di partecipanti a livello mondiale, con 82 pazienti coinvolti.
La ricerca ha confrontato la combinazione tra il vaccino personalizzato e pembrolizumab con la sola immunoterapia. Pembrolizumab è già utilizzato come terapia adiuvante in diverse situazioni oncologiche e agisce rimuovendo uno dei “freni” che possono limitare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali.
L’idea della combinazione è quindi quella di agire su due fronti: da un lato indicare con maggiore precisione al sistema immunitario quali cellule riconoscere, dall’altro permettergli di reagire più efficacemente contro di esse.
Ridotto del 42% il rischio di recidiva
A due anni dall’inizio del trattamento, l’aggiunta del vaccino a mRNA all’immunoterapia è risultata associata a una riduzione del 42% del rischio relativo di recidiva rispetto al solo pembrolizumab. Lo studio ha inoltre mostrato una riduzione del 38% del rischio relativo di sviluppare metastasi a distanza, un altro parametro particolarmente importante nei pazienti operati per un melanoma ad alto rischio.
Queste percentuali devono essere interpretate correttamente. Una riduzione del rischio del 42% non significa che il vaccino impedisca la ricomparsa del tumore nel 42% di tutti i pazienti né che elimini la possibilità di recidiva.
Si tratta di una riduzione relativa osservata confrontando i due gruppi dello studio nel periodo considerato. Il risultato indica comunque un vantaggio significativo rispetto alla sola immunoterapia e rappresenta uno dei dati principali che sosterranno le successive valutazioni regolatorie.
Il vaccino viene somministrato dopo la chirurgia
Non si tratta di una vaccinazione preventiva destinata alle persone sane. Il trattamento viene utilizzato dopo l’intervento chirurgico, quando il melanoma è stato rimosso ma permane il rischio che alcune cellule tumorali microscopiche siano ancora presenti nell’organismo. In questa fase, definita adiuvante, l’obiettivo delle terapie è ridurre la probabilità che la malattia ritorni.
Secondo il protocollo descritto, il trattamento prevede nove somministrazioni nell’arco di un anno. L’obiettivo non è soltanto attivare immediatamente i linfociti contro le cellule del melanoma, ma anche generare una memoria immunologica che possa continuare a riconoscere nel tempo i neoantigeni specifici del tumore del paziente.
Perché l’mRNA permette una terapia davvero personalizzata
La tecnologia a mRNA rende possibile modificare rapidamente il contenuto del vaccino in base alle mutazioni rilevate nel singolo tumore. Due pazienti con melanoma possono infatti presentare alterazioni genetiche differenti e quindi produrre neoantigeni diversi. Il trattamento viene costruito proprio partendo da questa variabilità.
In questo senso il vaccino non rappresenta una terapia standardizzata somministrata indistintamente a tutti, ma una strategia progettata sulla “firma” molecolare del tumore. È un passaggio che riflette una tendenza più ampia dell’oncologia contemporanea: spostarsi dalla classificazione basata soltanto sull’organo colpito verso cure sempre più guidate dalle caratteristiche biologiche della malattia.
In Italia potrebbero essere candidabili circa 5mila pazienti l’anno
Secondo le stime riportate, in Italia vengono diagnosticati circa 13mila nuovi casi di melanoma ogni anno e circa 5mila pazienti potrebbero potenzialmente rientrare nella popolazione candidata a una strategia di questo tipo. La selezione dipenderebbe comunque dalle caratteristiche cliniche della malattia, dallo stadio, dal rischio di recidiva e dalle indicazioni che verranno eventualmente definite dalle autorità regolatorie.
Il trattamento non è infatti ancora disponibile nella normale pratica clinica. Prima di poter essere utilizzato su larga scala dovrà essere valutato dalle principali agenzie regolatorie, tra cui FDA, EMA e AIFA, che dovranno esaminare efficacia, sicurezza, modalità produttive e rapporto tra benefici e rischi.
La tollerabilità resta un elemento centrale
Secondo quanto riferito dai ricercatori che hanno partecipato allo studio, la combinazione tra vaccino e pembrolizumab ha mostrato una buona tollerabilità, senza un incremento significativo degli effetti collaterali rispetto alla terapia standard. È un aspetto particolarmente importante perché il trattamento viene somministrato in pazienti che hanno già affrontato la chirurgia e devono proseguire una terapia adiuvante per ridurre il rischio di ricomparsa della malattia.
I dati completi sulla sicurezza saranno comunque fondamentali nelle valutazioni successive. Un trattamento personalizzato può avere un vantaggio clinico soltanto se la maggiore efficacia non viene ottenuta al prezzo di una tossicità eccessiva, soprattutto quando viene somministrato per periodi prolungati.
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Il problema dei costi e della produzione su misura
La personalizzazione rappresenta il principale punto di forza di questa strategia, ma anche una delle sue difficoltà. Ogni vaccino deve essere realizzato partendo dal campione tumorale del singolo paziente, attraverso sequenziamento genetico, selezione dei neoantigeni e produzione dell’mRNA specifico. È quindi un processo molto più complesso rispetto alla produzione di un farmaco identico per tutti.
Proprio per questo uno dei problemi ancora aperti riguarda i costi elevati e la sostenibilità per i sistemi sanitari. Se il trattamento dovesse ottenere le autorizzazioni necessarie, sarà importante capire come organizzare la produzione su larga scala, ridurre i tempi necessari per realizzare ogni dose personalizzata e garantire un accesso compatibile con le risorse disponibili.
L’mRNA viene studiato anche contro altri tumori
Il melanoma potrebbe rappresentare il primo banco di prova di una strategia più ampia. Sono già in corso studi che utilizzano vaccini terapeutici personalizzati a mRNA anche contro tumori del polmone, del pancreas e dell’apparato genito-urinario, sfruttando lo stesso principio: individuare le mutazioni caratteristiche del tumore e trasformarle in bersagli visibili per il sistema immunitario.
I risultati di INTerpath-001 rappresentano quindi un passaggio importante, ma non significano che sia già disponibile un vaccino capace di curare il melanoma. Il trattamento viene utilizzato dopo la chirurgia per ridurre il rischio di recidiva in pazienti selezionati, in associazione all’immunoterapia, e dovrà ancora superare i passaggi regolatori prima di entrare nella pratica clinica.
Se i dati verranno confermati e tradotti in un’approvazione, la novità più significativa potrebbe essere proprio questa: costruire una parte della terapia oncologica non soltanto sulla diagnosi del paziente, ma sulle caratteristiche irripetibili del suo stesso tumore.
Fonte
ESMO - Two novel bispecific antibodies in combination with chemotherapy show efficacy in neuroendocrine carcinomas
