Le statine, farmaci salva-vita prescritti a oltre 200 milioni di persone in tutto il mondo per abbassare il colesterolo e prevenire le malattie cardiovascolari, hanno sempre celato un enigma: perché causano dolori e debolezza muscolare in alcuni pazienti?
Un team di ricercatori audaci dell'Università della British Columbia, in collaborazione con l’Università del Wisconsin-Madison, ha finalmente gettato luce su questo meccanismo biologico.
Scopriamo di più in merito.
Le scoperte dello studio
La nuova ricerca, disponibile in versione non revisionata per consentire un accesso anticipato ai risultati e pubblicata su Nature Communications, svela come questi farmaci interagiscono direttamente con il cuore delle nostre fibre muscolari.
La chiave di volta è un elemento critico del tessuto muscolare: il recettore della rianodina, noto come RyR1: va immaginata come la saracinesca che controlla il rilascio di calcio all'interno della cellula; normalmente, si apre solo per un attimo, innescando la contrazione muscolare, e poi si chiude immediatamente.
Per osservare questa dinamica con una chiarezza senza precedenti, il team ha utilizzato l'avanzatissima microscopia crioelettronica macromolecolare (crio-EM), riuscendo a visualizzare il recettore RyR1 a risoluzione quasi-atomica.
Ciò che hanno scoperto è che l'atorvastatina, una delle statine più diffuse, non si limita a ridurre il colesterolo nel fegato: ha anche un'attrazione inaspettata per RyR1.
Il farmaco si lega direttamente al canale del calcio con un meccanismo d'azione sorprendentemente preciso:
- l'innesco: una molecola di statina si aggancia al recettore RyR1, che in quel momento è chiuso;
- l'apertura forzata: subito dopo altre due molecole di atorvastatina si inseriscono nella stessa "tasca strutturale";
- il danno: una tripla inserzione che costringe il canale ad aprirsi in modo prolungato, causando una fuoriuscita eccessiva e prolungata di calcio dalle fibre muscolari.
Questo diluvio di calcio incontrollato è ciò che può danneggiare le cellule muscolari, portando a quell'indolenzimento e affaticamento che affliggono i pazienti.
Due nuove strade per il futuro
L'importanza clinica di questa scoperta è "immediata" e potentissima. Infatti, sapendo esattamente quale molecola e quale punto strutturale sono responsabili dell'effetto collaterale, la scienza ha ora due percorsi chiari per migliorare la sicurezza di questi farmaci vitali:
- riprogettare la molecola: si potrà modificare chirurgicamente la parte dell'atorvastatina che interagisce con RyR1, mantenendo inalterata la sua capacità di abbassare il colesterolo;
- sviluppare nuove statine: in alternativa, i ricercatori possono progettare farmaci completamente nuovi che non si leghino affatto al recettore RyR1.
Come sottolinea il dott. Van Petegem, uno degli autori dello studio: "Le statine sono state un pilastro della cura cardiovascolare per decenni. Il nostro obiettivo è renderle ancora più sicure, in modo che i pazienti possano trarne beneficio senza timore di gravi effetti collaterali."
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Dunque, si tratta di una ricerca che non solo risolve un problema clinico di lunga data, ma promette anche di migliorare significativamente l'aderenza alla terapia per i milioni di persone che ne hanno bisogno.
Fonti:
Nature Communications - Cryo-electron microscopy reveals sequential binding and activation of Ryanodine Receptors by statin triplets