Un nuovo approccio farmacologico per il controllo dei lipidi nel sangue potrebbe aprire scenari interessanti nella prevenzione cardiovascolare.
È quanto suggerisce uno studio, pubblicato su Nature Medicine, che descrive i risultati preclinici e i primi dati sull’uomo di una molecola sperimentale capace di ridurre in modo significativo trigliceridi e colesterolo residuo, due fattori sempre più riconosciuti come determinanti nel rischio cardiovascolare.
Lo studio si concentra su TLC-2716, un farmaco orale progettato per agire selettivamente su fegato e intestino, modulando uno dei principali regolatori del metabolismo lipidico: il recettore LXR (Liver X Receptor).
Il ruolo dei recettori LXR nel metabolismo dei lipidi
Negli ultimi anni, l’attenzione clinica si è progressivamente spostata oltre il solo colesterolo LDL: numerose evidenze indicano che i trigliceridi elevati e il cosiddetto colesterolo residuo (le lipoproteine ricche di trigliceridi che rimangono in circolo dopo i pasti) contribuiscono in modo indipendente allo sviluppo dell’aterosclerosi.
Questo è particolarmente rilevante per una parte consistente della popolazione che, pur assumendo statine o altri farmaci ipolipemizzanti, continua a presentare un rischio cardiovascolare residuo.
Da qui nasce l’interesse verso strategie terapeutiche in grado di intervenire su meccanismi metabolici diversi rispetto a quelli già noti.
I recettori LXR sono fattori di trascrizione che regolano l’equilibrio tra sintesi, trasporto ed eliminazione dei lipidi.
La loro attivazione favorisce l’eliminazione del colesterolo, ma allo stesso tempo stimola la lipogenesi epatica, aumentando la produzione di trigliceridi. È uno dei motivi per cui, finora, i farmaci LXR-agonisti non hanno trovato applicazione clinica.
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TLC-2716 adotta una strategia diversa: si comporta come agonista inverso di LXR, riducendo l’espressione dei geni coinvolti nella produzione di grassi, senza innescare gli effetti collaterali tipici dell’attivazione sistemica del recettore.
Un aspetto chiave del progetto è la selettività tissutale: il farmaco è stato sviluppato per agire principalmente a livello di fegato e intestino, limitando l’esposizione di altri organi.
Meno grassi nel sangue, meno infiammazione
Nei modelli animali, la somministrazione di TLC-2716 ha portato a una riduzione significativa dei trigliceridi plasmatici e del colesterolo associato alle lipoproteine ricche di trigliceridi.
Parallelamente, è stata osservata una diminuzione dell’accumulo lipidico nel fegato.
Anche gli studi in vitro su modelli umani avanzati, come gli organoidi epatici, hanno mostrato un miglioramento dei parametri lipidici e una riduzione di marcatori infiammatori, suggerendo un potenziale beneficio che va oltre il semplice controllo dei grassi nel sangue.
La parte clinica dello studio riguarda una fase 1 randomizzata e controllata con placebo, condotta su volontari sani. Il trattamento è stato somministrato per 14 giorni, con l’obiettivo principale di valutare sicurezza e tollerabilità.
I risultati indicano che TLC-2716 è stato ben tollerato, senza eventi avversi rilevanti.
Ma è l’effetto metabolico a destare maggiore interesse: già dopo due settimane si è osservata una riduzione dei trigliceridi plasmatici fino a circa il 38%, accompagnata da un calo ancora più marcato del colesterolo residuo, che in alcuni casi ha superato il 60%.
Un dato particolarmente rilevante riguarda la risposta post-prandiale: il farmaco ha attenuato l’aumento dei lipidi nel sangue dopo i pasti, un momento critico per il danno vascolare.
Un possibile cambio di paradigma
Pur trattandosi di uno studio preliminare, i risultati suggeriscono che l’inibizione selettiva dei recettori LXR potrebbe rappresentare una nuova via terapeutica per pazienti con ipertrigliceridemia o rischio cardiovascolare residuo.
Il fatto che il farmaco sia orale, con un meccanismo d’azione diverso da statine, fibrati o inibitori PCSK9, lo rende potenzialmente interessante anche in associazione ad altre terapie.
I dati disponibili riguardano volontari sani e un periodo di trattamento breve. Saranno necessari studi clinici più ampi e di lunga durata per valutare l’effetto reale sugli eventi cardiovascolari e sulla sicurezza a lungo termine.
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Gli autori dello studio sottolineano la necessità di fasi cliniche successive, mirate a pazienti con dislipidemia e profili di rischio più complessi. Solo allora sarà possibile capire se la riduzione dei trigliceridi e del colesterolo residuo si tradurrà in un beneficio clinico concreto.
Nel frattempo, lo studio contribuisce ad ampliare il dibattito scientifico su un tema sempre più centrale: non tutto il rischio cardiovascolare passa dal colesterolo LDL, e nuove strategie potrebbero affiancare quelle già disponibili.
Fonti:
Nature Medicine – An oral, liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial
