Cos’è la sindrome di Down?
In ogni cellula del corpo umano c’è un nucleo, in cui è memorizzato il materiale genetico. I codici responsabili di tutti i nostri tratti ereditari sono scritti nei geni e raggruppati in strutture a bastoncino, chiamate cromosomi. Il nucleo di ogni cellula contiene 23 coppie di cromosomi, e di ogni coppia uno dei geni è ereditato da ciascun genitore. La sindrome di Down si verifica quando un individuo ha una copia in più, parziale o intera, del cromosoma 21.
Questo materiale genetico aggiuntivo altera il corso dello sviluppo e provoca le caratteristiche associate alla sindrome di Down. Alcuni dei tratti fisici comuni della sindrome di Down sono:
- un basso tono muscolare
- una bassa statura
- un’inclinazione degli occhi verso l’alto
- una singola e profonda piega che attraversa il centro del palmo della mano
Ogni persona con la sindrome di Down è, però, un individuo unico e può possedere queste caratteristiche in misura diversa, o per niente.
Quando è stata scoperta la sindrome di Down?
Per secoli, le persone con la sindrome di Down sono comparse in opere d’arte, nella letteratura e nella scienza. Solo alla fine del XIX secolo, tuttavia, John Langdon Down, un medico inglese, ha pubblicato una descrizione accurata di una persona con la sindrome di Down.
Questo lavoro scientifico, pubblicato nel 1866, che gli ha fatto guadagnare il riconoscimento di “padre” della sindrome. Sebbene altri avessero precedentemente riconosciuto le caratteristiche della sindrome, Down per primo ha descritto la condizione come un’entità distinta e separata.
Nella storia recente, i progressi nel campo della medicina e della scienza hanno permesso ai ricercatori che indagano le caratteristiche della sindrome di Down di acquisire nuove importanti informazioni. Nel 1959, il medico francese Jérôme Lejeune ha identificato l’alterazione cromosomica alla base della sindrome di Down. Invece dei normali 46 cromosomi presenti in ciascuna cella, Lejeune ha osservato 47 cromosomi nelle cellule degli individui con la sindrome di Down.
In particolare, si è individuata la presenza di una copia in più, parziale o totale, del cromosoma 21. Nel 2000, nell’ambito del progetto “genoma umano” un team internazionale di scienziati ha identificato con successo, e catalogato, ciascuno dei circa 329 geni sul cromosoma 21. Questo risultato ha aperto la porta a grandi progressi nella ricerca sulla sindrome di Down.
Ci sono diversi tipi di sindrome di Down?
Ci sono tre tipi di sindrome di Down:
- la trisomia 21 (non disgiunzione)
- la traslocazione
- il mosaicismo
Trisomia 21 (non disgiunzione)
La sindrome di Down è di solito causata da un errore nel processo di divisione cellulare, e in particolare nella “disgiunzione“: poiché ogni cellula contiene 23 coppie di cromosomi e solo uno dei due di ogni copia deve essere trasmesso alla prole, combinato al corrispondente cromosoma dell’altro genitore, nella generazione della cellula uovo e dello spermatozoo i due cromosomi di ogni coppia devono separarsi.
Se la disgiunzione dei due cromosomi 21 fallisce, può derivarne uno spermatozoo, o un ovulo, con due cromosomi 21, che porterà a generare un embrione che possiede tre copie del cromosoma 21 in ogni cellula, invece delle solite due. Questo tipo di sindrome di Down, che rappresenta il 95% dei casi, è chiamata trisomia 21.
Mosaicismo
Il mosaicismo (o sindrome di Down a mosaico) consiste nella presenza, nell’organismo, di due tipi di cellule, alcune contenenti i normali 46 cromosomi e alcune contenenti 47. Questo si può verificare se una mancata disgiunzione si verifica nel corso delle prime replicazioni cellulari nell’embrione: alcune cellule restano normali, altre si trovano ad avere 45 o 47 cromosomi (quelle con 45 in genere non sopravvivono).
Solo una parte delle cellule dell’organismo maturo conterranno in questo caso tre copie (anziché due) del cromosoma 21.
Il mosaicismo è la forma meno comune di sindrome di Down e rappresenta solo l’1% di tutti i casi di sindrome di Down. In generale, le caratteristiche tipiche della sindrome di Down sono attenuate in questi soggetti; va ancora ricordato che le caratteristiche cliniche dei soggetti affetti da sindrome di Down sono comunque molto variabili.
Traslocazione
Nella traslocazione, che rappresenta circa il 4% dei casi di sindrome di Down, una copia, totale o parziale, del cromosoma 21, si attacca a un altro cromosoma, di solito il cromosoma 14. Ne risulta un embrione le cui cellule contengono il corretto numero di cromosomi, ma uno di essi è anormale e contiene materiale genico aggiuntivo (del cromosoma 21): questo provoca le caratteristiche della sindrome di Down.
Che cosa causa la sindrome di Down?
Indipendentemente dalle caratteristiche cliniche che la sindrome di Down presenta in ogni soggetto, tutte le persone con la sindrome di Down hanno una porzione in più del cromosoma 21, presente in tutte o alcune delle loro cellule. Questo materiale genetico aggiuntivo altera il corso dello sviluppo e provoca le caratteristiche associate alla sindrome di Down.
I processi specifici che determinano gli errori nella divisione cellulare che abbiamo descritto, e che a loro volta provocano l’anomalia, non sono del tutto compresi (ci si potrebbe domandare perché questo avvenga proprio al cromosoma 21 e non ad altri; una possibile risposta è che simili errori su altri cromosomi non siano compatibili con la sopravvivenza della cellula, o dell’embrione).
L’invecchiamento cellulare aumenta la probabilità di errori nella replicazione; in effetti, l’unico fattore che è stato collegato a una maggiore probabilità di avere un bambino con la sindrome di Down, derivante dalla non disgiunzione o dal mosaicismo, è l’età materna. In realtà, benché la probabilità cresca con l’età, il tasso di natalità è più alto nelle donne più giovani, e questo fa sì che l’80% dei bambini con la sindrome di Down nasca in genere da donne sotto i 35 anni.
Non vi è alcuna ricerca scientifica definitiva che indichi che la sindrome di Down sia causata da fattori ambientali o da azioni dei genitori prima o durante la gravidanza.
L’ulteriore copia, parziale o totale, del cromosoma 21, che causa la sindrome di Down può provenire sia dalla madre che dal padre (circa nel 5% dei casi).
Qual è la probabilità di avere un figlio con la sindrome di Down?
La sindrome di Down si verifica in persone di tutte le etnie e livelli economici, anche se le donne più anziane hanno una maggiore probabilità di avere un bambino con la sindrome di Down. Una donna di 35 anni ha una probabilità di circa uno su 350 di concepire un bambino con la sindrome di Down; la probabilità sale e gradualmente a 1 su 100, a 40 anni, mentre a 45 l’incidenza diventa di circa 1 a 30. L’età della madre non sembra essere legata al rischio di traslocazione, ma solo alla mancata disgiunzione, che rende comunque conto, come si è visto, della gran maggioranza dei casi.
Dal momento che le coppie tendono sempre più a rinviare il momento di diventare genitori, è previsto un aumento dell’incidenza dei concepimenti con la sindrome di Down. Pertanto, la consulenza genetica per i genitori diventa sempre più importante. Eppure, molti medici non sono completamente informati su come consigliare i loro pazienti circa il rischio di incontrare la sindrome di Down, i progressi nella diagnosi e i protocolli per la cura e il trattamento dei bambini nati con sindrome di Down.
Tutti i 3 tipi di sindrome di Down sono malattie genetiche (relative ai geni), ma solo l’1% di tutti i casi di sindrome di Down (circa un terzo dei casi di traslocazione) ha una componente ereditaria (passata da genitore a figlio, attraverso i geni): benché nella maggior parte dei casi anche la traslocazione sia un una anomalia sporadica e casuale, in circa un terzo dei casi, un genitore è portatore di un cromosoma traslocato.
Qual è la probabilità di avere un secondo figlio con la sindrome di Down?
Una volta che una donna ha dato alla luce un bambino con la trisomia 21 (non disgiunzione) o con traslocazione 21, si stima che la probabilità di avere un altro bambino con la trisomia 21 sia per lei di 1 a 100, fino ai 40 anni.
Il rischio di reiterazione della traslocazione è di circa il 3%, se il padre è il vettore, e il 10-15% se la madre è il vettore. La consulenza genetica può determinare l’origine della traslocazione.
Come viene diagnosticata la sindrome di Down?
I test prenatali
Ci sono due categorie di test per la sindrome di Down, che possono essere eseguite prima che un bambino nasca: il test di screening e i test diagnostici. I controlli prenatali stimano la probabilità che il feto abbia la sindrome di Down. Questi test non dicono con certezza se il vostro bambino nascerà con la sindrome di Down; essi forniscono solo un’indicazione che ne esiste una certa probabilità. I test diagnostici, d’altro canto, possono fornire una diagnosi definitiva con quasi il 100% di precisione.
C’è un’ampia lista di test di screening prenatale ora disponibili per le donne in gravidanza. La maggior parte dei test di screening prevede un esame del sangue e un’ecografia. Gli esami del sangue (o test di screening del siero) misurano i quantitativi di varie sostanze presenti nel sangue della madre. Insieme con l’età di una donna, questi sono utilizzati per stimare il rischio che abbia un bambino con la sindrome di Down. Questi esami del sangue sono spesso eseguiti in combinazione con un’ecografia dettagliata, per verificare la presenza di “marcatori” (caratteristiche che si ritiene abbiano una significativa associazione con la sindrome di Down).
Un approccio reso possibile solo dai grandi sviluppi recenti delle tecniche genomiche consiste in nuovi test prenatali avanzati che sono ora in grado di rilevare il materiale cromosomico del feto, presente in circolo nel sangue materno. Questi test non sono invasivi e forniscono un alto tasso di precisione. Gli screening prenatale e i test diagnostici sono ormai offerti di routine alle donne di tutte le età.
Questi test genetici stanno prendendo il posto delle più invasive procedure diagnostiche disponibili fino a pochi anni fa per la diagnosi prenatale della sindrome di Down, che prevedono un prelievo dei villi coriali e l’amniocentesi. Queste procedure, che hanno un rischio dell’1% di causare un aborto spontaneo, danno una sicurezza di quasi il 100% di una diagnosi di sindrome di Down. L’amniocentesi è di solito eseguita nel secondo trimestre, tra la quindicesima e la ventesima settimana di gestazione.
I test alla nascita
La sindrome di Down è generalmente identificata alla nascita dalla presenza di determinate caratteristiche fisiche. Poiché queste caratteristiche possono essere presenti in bambini senza sindrome di Down, un’analisi cromosomica, chiamata cariotipo, viene eseguita per confermare la diagnosi. Per ottenere un cariotipo, i medici estraggono un campione di sangue per esaminare le cellule del bambino. Essi fotografano i cromosomi per poi raggrupparli per dimensione, numero e forma.
Esaminando il cariotipo, i medici possono diagnosticare la sindrome di Down. Un altro test genetico più raffinato e automatizzato, chiamato FISH, permette di riconoscere cromosomi specifici marcando determinate sequenze di DNA, identificare con sicurezza la presenza di porzioni aggiuntive del cromosoma 21 e confermare una diagnosi in un breve lasso di tempo.
Che impatto ha la sindrome di Down sulla società?
Gli individui con la sindrome di Down sono sempre più integrati nelle organizzazioni della società e delle comunità, come la scuola, i sistemi di assistenza sanitaria, le forze lavoro e le attività sociali e ricreative. I soggetti con la sindrome di Down presentano in genere vari gradi di ritardo cognitivo, da molto lieve a grave. La maggior parte delle persone con la sindrome di Down ha ritardo cognitivo da lieve a moderato.
Grazie ai progressi nella tecnologia medica, le persone con la sindrome di Down vivono più a lungo rispetto al passato. Nel 1910, i bambini con la sindrome di Down avevano un’aspettativa di vita di 9 anni. Con la scoperta degli antibiotici, l’età media di sopravvivenza è aumentata a 19-20 anni. Ora, con i recenti progressi nel trattamento clinico, in modo particolare le operazioni correttive al cuore, ben l’80% dei soggetti con la sindrome di Down arriva ai 60 anni, e molti vivono anche più a lungo.
Quando l’età non è il solo fattore di rischio di cui preoccuparsi
Se una donna incinta darà alla luce un bambino con la sindrome di Down, non è semplicemente una questione di età. Anche se è un dato di fatto che più le donne avanzano con l’età, maggiore è la probabilità di avere un bambino con la sindrome di Down, altri fattori svolgono un ruolo a riguardo. Il rischio che un bambino nasca con la sindrome di Down appare anche legato al numero di fratelli e al divario di età tra il bambino e il suo fratello precedente.
Neuhauser e Krackow hanno rivisto e analizzato i dati dal 1953 al 1972 (prima, l’aborto era molto diffuso). Essi hanno scoperto che altri fattori, oltre all’aumento dell’età della madre, erano legati al numero di casi di sindrome di Down. I tassi della sindrome di Down erano significativamente più alti nelle donne mature, alla loro prima gravidanza, rispetto a madri di età anche superiore che avevano già avuto figli. Solo le prime gravidanze in là con gli anni avevano più probabilità di mettere al mondo un bambino con la sindrome di Down, non le seconde o terze gravidanze. Inoltre, maggiore è la distanza tra le gravidanze, maggiore è il tasso di sindrome di Down.
La sindrome di Down è il risultato dell’anomalia genetica della trisomia 21, ma l’esatto meccanismo con cui si verificano le trisomie non è ancora chiaro. Una caratteristica comune alla maggior parte delle trisomie è un aumento della frequenza con l’aumentare dell’età materna. Si ritiene che gli embrioni geneticamente alterati tendano a essere selezionati negativamente (e dar luogo a gravidanze abortive); con l’avvicinarsialla menopausa e alla conseguente infertilità, questa selezione, o severità di filtraggio, diminuisce.
Diagnosi precoce della sindrome di Down
Le nuove tecnologie puntano a evitare gli esami invasivi, e identificano i cromosomi fetali attraverso procedure di comparazione. Nel caso del cromosoma 21, si estraggono dal plasma della mamma i frammenti del cromosoma 21 del e si comparano tra loro. Questi frammenti derivano in parte dalle cellule della madre e in parte da quelle del feto. Confrontando le sequenze (le strumentazioni odierne permettono di analizzare milioni di brevi sequenze dall’intero genoma), è possibile riconoscere quali di questi frammenti derivano dal feto (“frazione fetale”) e dedurre se il feto presenti 2 oppure più copie del cromosoma 21.
La frazione fetale tende a essere più alta nel caso in cui ci sia una sovrabbondanza del cromosoma 21 (una copia intera o parziale in più); però la frazione fetale è molto variabile, e non può essere considerata una indicazione sicura. Essa è comunque un dato importante, che il test dovrebbe riportare, perché se per caso è molto bassa (sotto il 4%) l’esame è meno affidabile (un frammento extra di cromosoma 21 potrebbe essere sfuggito all’analisi).
Le diverse tecniche utilizzate permettono di sequenziale il DNA materno contenuto nel plasma, che è in grado di generare milioni di sequenze brevi dell’intero genoma. Queste vengono mappate riferendosi ai diversi geni, e questo permette di riconoscere le sequenze “non materne”, che appartengono al DNA fetale, e riconoscere così le eventuali anomalie cromosomiche del feto.
Altre tecniche studiano solo alcune regioni preselezionate, fornendo risultati limitati all’analisi di specifici cromosomi, ma comunque validi e molto affidabili.
Cos’è il NIPT per la sindrome di Down?
È ora possibile utilizzare il NIPT (Non Invasive Prenatal Testing) per rilevare la sindrome di Down e tre delle altre aneuploidie comuni: la sindrome di Edwards, la sindrome di Patau e la sindrome di Turner.
Come fa il NIPT a rilevare la sindrome di Down?
Il NIPT, per la sindrome di Down, analizza i frammenti di DNA presenti nel plasma materno durante la gravidanza. Questi frammenti sono liberi (fuori dalle cellule) e derivano da cellule morte: vengono chiamati“DNA acellulare”. La maggior parte del DNA acellulare proviene dalla madre, ma circa il 10-20% di esso proviene dal bambino non ancora nato.
Ogni cromosoma ha sequenze di DNA che sono specifiche per quel particolare cromosoma. Pertanto, analizzando e contando tutte le sequenze di DNA che appartengono a legano ciascun cromosoma, la quantità totale del cromosoma 21 nel sangue materno può essere confrontata con la quantità di altri cromosomi. Se il bambino ha la sindrome di Down, sulla mappa del cromosoma 21 ci saranno un po’ più sequenze del previsto, indicando che vi è più di un cromosoma 21 rispetto al normale. Questo permette una previsione molto accurata.
Il DNA acellulare fetale (“cell free fetal DNA” o cffDNA) proviene dalla placenta. Se ne può rilevare la presenzaa circa 4-5 settimane di gestazione e raggiunge il livello necessario per testare la sindrome di Down già alla decima settimana di gestazione, nella maggior parte delle gravidanze. Il cffDNA viene eliminato dalla circolazione materna entro la prima ora dopo la nascita, quindi sappiamo che è specifico della gravidanza. Tuttavia, è importante ricordare che il NIPT, per la sindrome di Down, analizza sia il DNA acellulare della madre che del bambino.
Il NIPT, che analizza il DNA acellulare nel sangue della madre, risulta molto più preciso (oltre il 98%) nello stimare la probabilità che il bambino abbia la sindrome di Down rispetto al test combinato nel primo trimestre o al test quadruplo nel secondo trimestre (test basati sulla analisi dei livelli di ormoni della madre nel sangue e dati ecografici).
Quali risultati possiamo ottenere dal NIPT per la sindrome di Down?
Ci sono tre possibili risultati del NIPT per la sindrome di Down:
- Positivo: previsto nel caso in cui il feto sia affetto da sindrome di Down.
- Negativo: altamente improbabile che si venga colpiti dalla sindrome di Down.
- Dubbio: i risultati inconcludenti avvengono fino al 4% dei casi. Questo di solito perché la percentuale di DNA presente nel campione fetale non è stata sufficiente a dare un risultato preciso. Il NIPT può essere ripetuto con la speranza che i livelli di cffDNA aumentino essendo la gestazione più avanzata.
Il NIPT rileva circa il 98% di tutti i feti che sono affetti dalla sindrome di Down, dalla sindrome di Edwards o dalla sindrome di Patau.
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