Sindrome di Sluder
La sindrome di Sluder è una sindrome dolorosa appartenente al gruppo delle cefalee, causata dall’infiammazione del ganglio sfenopalatino.
Mutazioni cromosomiche
Redatto scientificamente da
Dr.ssa Chiara Tuccilli,
Indice del contenuto
- Cos'è un cromosoma
- Cosa sono le mutazioni cromosomiche
- Esempi di mutazioni cromosomiche
- Mutazioni geniche, cromosomiche e genomiche: le differenze
- Esistono dei rimedi
- Diagnosi delle mutazioni cromosomiche
- Mutazioni cromosomiche e mosaicismo cromosomico
- Epidemiologia delle mutazioni cromosomiche
- Cause biologiche delle mutazioni cromosomiche
- Effetti funzionali delle mutazioni cromosomiche
- Relazione tra mutazione e fenotipo clinico
- Evoluzione e variabilità genetica
- Tecniche genomiche moderne
- Domande frequenti (FAQ)
Cos'è un cromosoma
I cromosomi sono strutture filamentose costituite da:
- DNA, ovvero da materiale genetico
- Da proteine associate al DNA
Il cromosoma è una struttura funzionale per la cellula: la molecola di DNA è molto lunga e, per ridurre lo spazio occupato all'interno della cellula, viene compattata attraverso avvolgimenti e ripiegamenti. In questo modo, si produce il cromosoma.
Generalmente, i cromosomi si trovano in forma non condensata nel nucleo delle cellule eucariote o nell’area nucleoide delle cellule procariote. I cromosomi possono essere facilmente visualizzati e distinti con il microscopio ottico durante i processi di divisione cellulare (mitosi e meiosi), ovvero nel momento in cui il loro numero raddoppia, la loro struttura è più compatta e si dispongono in modo ordinato nella cellula in divisione, affinché possano essere distribuiti in egual numero nelle due cellule figlie che deriveranno dalla divisione.
Mentre i procarioti hanno una singola molecola circolare di DNA, ogni specie eucariotica ha un numero caratteristico di cromosomi lineari. Nelle cellule somatiche umane vi sono 46 cromosomi. I cromosomi umani sono organizzati in 23 coppie:
Generalmente, i cromosomi si trovano in forma non condensata nel nucleo delle cellule eucariote o nell’area nucleoide delle cellule procariote. I cromosomi possono essere facilmente visualizzati e distinti con il microscopio ottico durante i processi di divisione cellulare (mitosi e meiosi), ovvero nel momento in cui il loro numero raddoppia, la loro struttura è più compatta e si dispongono in modo ordinato nella cellula in divisione, affinché possano essere distribuiti in egual numero nelle due cellule figlie che deriveranno dalla divisione.
Mentre i procarioti hanno una singola molecola circolare di DNA, ogni specie eucariotica ha un numero caratteristico di cromosomi lineari. Nelle cellule somatiche umane vi sono 46 cromosomi. I cromosomi umani sono organizzati in 23 coppie:
- 22 coppie formate da due copie di un cromosoma, definite “cromosomi omologhi”.
- 1 coppia formata dai cromosomi sessuali, cioè X e Y. Nelle femmine è presente la coppia XX, mentre nei maschi è presente la coppia XY.
Le cellule somatiche sono tutte le cellule dell’organismo ad eccezione dei gameti. Nei gameti - cellula uovo e spermatozoo - sono presenti solo 23 cromosomi, poiché dall’unione di due gameti si dovrà generare un embrione con un numero totale di cromosomi pari a 46.
Sono definite:
Sono definite:
- Cellule aploidi - Le cellule (ma anche gli organismi) che possiedono una sola copia di ciascun cromosoma
- Cellule diploidi - Le cellule (ma anche gli organismi) che possiedono due copie di ciascun cromosoma (come gli umani)
Riguardo la struttura, ogni cromosoma di una cellula eucariotica presenta una costrizione, chiamata centromero, che può assumere quattro posizioni diverse. Sulla base della posizione del centromero si determina la formazione di due bracci del cromosoma:
- Braccio corto
- Braccio lungo
In base alla posizione del centromero si distinguono:
- Cromosomi metacentrici, con il centromero al centro e due bracci di lunghezza quasi uguale
- Cromosomi sub-metacentrici, nei quali la posizione del centromero determina la formazione di un braccio più lungo dell’altro
- Cromosomi acrocentrici, caratterizzati da un centromero spostato verso la terminazione del cromosoma, in modo che si produce un braccio con un breve rigonfiamento
- Cromosomi telocentrici, in cui il centromero è all'estremità, quindi mancano di un braccio
L’insieme di tutti i cromosomi è chiamato cariotipo.
Cosa sono le mutazioni cromosomiche
Le mutazioni cromosomiche sono dei cambiamenti o errori che coinvolgono l’intero cromosoma o sue parti. Esse possono avvenire durante i processi di divisione cellulare ed essere trasmesse, di conseguenza, alle cellule figlie. I processi di divisione cellulare sono:
- Mitosi - Ovvero il processo di divisione di una cellula somatica
- Meiosi - Ovvero il processo di divisione di una cellula gametica
Le mutazioni cromosomiche possono riguardare tutti i cromosomi:
- Autosomi - Nella specie umana si tratta delle coppie di cromosomi da 1 a 22.
- Cromosomi sessuali - Nella specie umana di tratta della coppia 23 di cromosomi.
Le mutazioni cromosomiche possono riguardare:
- Numero - Cioè può esservi la perdita o l’acquisizione di uno o più cromosomi
- Struttura - Cioè vi sono delle rotture in uno o più cromosomi che portano ad una modificazione della struttura
Quando l’errore è a carico del numero di cromosomi si parla di:
- Aneuploidia - Quando vi è la perdita o l’acquisizione di una o più copie di un cromosoma (o di diversi cromosomi)
- Monoploidia - Quando vi è la perdita di un corredo cromosomico aploide
- Poliploidia - Quando vi è l’acquisizione di uno o più corredi cromosomici aploidi
In particolare, per l’aneuploidia si distinguono:
- Monosomia - Se si perde un cromosoma di una coppia di omologhi.
- Trisomia - Se si acquisisce una copia in più di un cromosoma.
Per la poliploidia si distinguono:
- Triploidia, - Quando viene acquisito un corredo aploide
- Tetraploidia - Quando vengono acquisiti due corredi aploidi
Le mutazioni cromosomiche strutturali, invece, vengono classificate come:
- Inserzione o duplicazione - Se in un cromosoma vi è un pezzo aggiuntivo proveniente da un altro cromosoma o dallo stesso cromosoma;
- Delezione - Se in un cromosoma manca un pezzo;
- Inversione - Se un segmento di cromosoma si trova nell’orientamento opposto rispetto al normale;
- Traslocazione - Avvengono scambi di segmenti tra cromosomi diversi (cromosomi non omologhi).
Le mutazioni cromosomiche possono avvenire nelle:
- Cellule germinali - In tal caso, possono causare patologie congenite o essere incompatibili con la vita.
- Cellule somatiche - Possono causare tumori.
Esempi di mutazioni cromosomiche
L’aneuploidia può interessare sia gli autosomi sia i cromosomi sessuali. Esempi di aneuploidia degli autosomi sono:
- 3 copie del cromosoma 21, che produce la sindrome di Down
- 3 copie del cromosoma 13, alla base della sindrome di Plateau
- 3 copie del cromosoma 18, che causano la sindrome di Edwards
Esempi di aneuploidia dei cromosomi sessuali sono:
- 2 copie del cromosoma X, che producono la sindrome di Klinefelter
- 3 copie del cromosoma X, all'origine della sindrome della tripla X
In tutte le sindromi precedenti i cromosomi totali sono 47. In altri casi, invece, il numero totale di cromosomi è 45. In questi casi si ha una monosomia, come nella sindrome di Turner, nella quale non ci sono copie del cromosoma Y. Il cariotipo è 45, Y0.
Esempi di mutazioni strutturali dei cromosomi sono:
Esempi di mutazioni strutturali dei cromosomi sono:
- Perdita del braccio corto del cromosoma 5, che va a causare la sindrome “cri du chat”.
- Perdita di una porzione del braccio lungo del cromosoma 15 di origine paterna, che produce la sindrome di Prader-Willi.
- Perdita del braccio lungo del cromosoma 15, che determina la sindrome di Angelman.
- Perdita di una porzione del braccio lungo del cromosoma 22, che produce la sindrome di George.
- Traslocazione Robertsoniana tra cromosomi 14 e 21, che produce la sindrome di Down, perché si ottengono comunque 3 copie del cromosoma 21.
Mutazioni geniche, cromosomiche e genomiche: le differenze
Parlando di mutazioni, vi sono sostanziali differenze tra i concetti di:
- Mutazioni geniche
- Mutazioni cromosomiche
- Mutazioni genomiche
Le mutazioni geniche sono delle modificazioni o errori che avvengono nella sequenza di un gene. I geni risiedono sui cromosomi, e l’insieme dei geni e dei cromosomi costituisce il genoma. Un gene è formato da una sequenza di nucleotidi, ovvero da una catena di unità fondamentali del DNA. I nucleotidi del DNA sono formati da:
- Una molecola di deossiribosio (uno zucchero)
- Una base azotata (adenina, guanina, citosina o timina)
- Un gruppo fosfato
L’alterazione può interessare un singolo nucleotide della sequenza genica o più nucleotidi, e si parla di mutazioni puntiformi. Le mutazioni puntiformi possono consistere in:
- Sostituzione di una base azotata con un’altra
- Inserzione o delezione di uno o più nucleotidi
- Perdita della base azotata da un nucleotide o modificazioni chimiche delle basi azotate
Una mutazione genica modifica la sequenza del gene, ma non necessariamente ha una conseguenza sull’espressione del gene. Infatti, si distinguono:
- Mutazioni missenso, a seguito della quale viene cambiato un amminoacido della proteina codificata dal gene (se l’amminoacido ha caratteristiche equivalenti a quello originale, la mutazione si chiama neutra)
- Mutazioni silenti, a seguito delle quali viene prodotta comunque la proteina corretta
- Mutazioni nonsenso, a seguito della quale viene prodotta una proteina incompleta
- Mutazioni frameshit, a seguito della quale solitamente si produce una proteina non funzionale
Le mutazioni sulla sequenza di DNA sono le più comuni, poiché ciascuna cellula produce un grandissimo numero di errori mentre replica il DNA. Fortunatamente, essa possiede anche dei meccanismi di riparazione. Tuttavia, alcune mutazioni sfuggono anche a questi controlli, ma non necessariamente ciò è un male, poiché le mutazioni possono produrre anche un vantaggio per l’organismo e, di conseguenza, giocare a favore dell’evoluzione. In un certo senso, quindi, l’organismo è in continua mutazione.
Per quanto riguarda gli altri tipi di mutazione:
Per quanto riguarda gli altri tipi di mutazione:
- Mutazioni cromosomiche interessano i cromosomi, per interno o una parte
- Mutazioni genomiche, invece, non sono altro che le mutazioni cromosomiche di numero, poiché la variazione del numero di cromosomi modifica il genoma, cioè l’insieme dei geni, della cellula
Esistono dei rimedi
Non esistono rimedi alle mutazioni cromosomiche, fatta eccezione per i meccanismi di correzione esistenti all’interno delle cellule.
Le cellule, infatti, possiedono dei meccanismi di controllo e di riparazione. Quando un errore non è riparabile, una cellula normalmente funzionante attiva la morte cellulare programmata, impedendo la trasmissione della mutazione alle cellule figlie.
Per le mutazioni puntiformi, invece, la ricerca continua su diversi fronti, con l’obiettivo di elaborare strategie efficaci per correggere gli errori prodotti dalle cellule, ed evitare lo sviluppo di patologie.
Le cellule, infatti, possiedono dei meccanismi di controllo e di riparazione. Quando un errore non è riparabile, una cellula normalmente funzionante attiva la morte cellulare programmata, impedendo la trasmissione della mutazione alle cellule figlie.
Per le mutazioni puntiformi, invece, la ricerca continua su diversi fronti, con l’obiettivo di elaborare strategie efficaci per correggere gli errori prodotti dalle cellule, ed evitare lo sviluppo di patologie.
Diagnosi delle mutazioni cromosomiche
Le mutazioni cromosomiche vengono identificate attraverso diversi test genetici, che permettono di analizzare il numero o la struttura dei cromosomi.
Cariotipo
È l’esame di base:
- analizza tutti i cromosomi in metafase
- individua aneuploidie (es. trisomie) e grandi riarrangiamenti
- viene eseguito su sangue periferico o liquido amniotico
FISH (Fluorescence In Situ Hybridization)
- individua specifiche regioni cromosomiche
- utile per diagnosi rapide o mirate
- spesso usata in epoca prenatale o oncologica
Array-CGH
- analizza microdelezioni e microduplicazioni
- molto più sensibile del cariotipo tradizionale
- fondamentale nelle anomalie non visibili al microscopio
NIPT (test prenatale non invasivo)
- analisi del DNA fetale nel sangue materno
- screening per trisomie principali
- non è diagnostico, ma di rischio
Diagnosi prenatale invasiva
- villocentesi e amniocentesi
- consentono analisi diretta del cariotipo fetale
- maggiore accuratezza diagnostica
Diagnosi preimpianto (PGT)
- effettuata su embrioni in fecondazione assistita
- permette di selezionare embrioni senza anomalie cromosomiche
Mutazioni cromosomiche e mosaicismo cromosomico
Il mosaicismo è una condizione in cui nello stesso individuo coesistono due o più linee cellulari con patrimonio genetico diverso.
Come si origina
- errori di divisione cellulare dopo la fecondazione
- non-disgiunzione mitotica nelle prime fasi embrionali
Conseguenze cliniche
- variabilità molto ampia dei sintomi
- forme più lievi rispetto alle anomalie “complete”
- dipende dalla percentuale di cellule coinvolte
Epidemiologia delle mutazioni cromosomiche
Le anomalie cromosomiche sono più frequenti di quanto si pensi, soprattutto nelle prime fasi dello sviluppo embrionale.
Trisomia 21 (sindrome di Down)
circa 1 su 700 nascite
Trisomia 18 (sindrome di Edwards)
circa 1 su 5.000 nascite
Trisomia 13 (sindrome di Patau)
circa 1 su 10.000 nascite
Aneuploidie in gravidanza precoce
- molto più frequenti nei concepimenti iniziali
- molte terminano in aborto spontaneo
Fattore età materna
- il rischio aumenta significativamente dopo i 35 anni
- legato alla maggiore probabilità di errori meiotici
Cause biologiche delle mutazioni cromosomiche
Le mutazioni cromosomiche derivano da errori nei processi di divisione cellulare.
Non-disgiunzione meiotica
- i cromosomi non si separano correttamente durante la meiosi
- genera gameti con numero errato di cromosomi
Errori mitotici post-fertilizzazione
- avvengono dopo la fecondazione
- possono generare mosaicismo
Altri fattori
- età materna avanzata
- instabilità cromosomica durante la gametogenesi
Effetti funzionali delle mutazioni cromosomiche
Le conseguenze biologiche dipendono dall’alterazione del dosaggio genico.
Gene dosage effect
- ogni cromosoma contiene molti geni
- una copia in più o in meno altera l’equilibrio cellulare
Impatto sullo sviluppo
- alterazioni nei processi embrionali
- malformazioni congenite
- ritardo nello sviluppo neurologico
Relazione tra mutazione e fenotipo clinico
Non tutte le mutazioni cromosomiche producono lo stesso quadro clinico.
- forme complete → sintomi più gravi
- mosaicismi → sintomi attenuati o variabili
- variabilità individuale molto elevata
Il fenotipo dipende anche da:
- percentuale di cellule alterate
- geni coinvolti
- fase dello sviluppo in cui si verifica l’errore
Evoluzione e variabilità genetica
Non tutte le variazioni cromosomiche sono necessariamente patologiche.
Riarrangiamenti bilanciati
- traslocazioni senza perdita di materiale genetico
- spesso compatibili con la vita
Duplicazioni
- possono contribuire all’evoluzione genomica
- alcune regioni duplicate favoriscono innovazione genetica
Tolleranza biologica
Alcune alterazioni non producono sintomi evidenti
Tecniche genomiche moderne
La genetica moderna ha ampliato molto le capacità diagnostiche.
- NGS (Next Generation Sequencing): analisi del DNA su larga scala
- array genomici: identificazione di varianti submicroscopiche
- integrazione tra citogenetica e genetica molecolare
Domande frequenti (FAQ)
Le mutazioni cromosomiche sono ereditarie?
Non sempre. Molte sono de novo e avvengono durante la formazione dei gameti.
Si possono prevenire?
Non completamente. Alcuni fattori di rischio (come l’età materna) possono essere influenti, ma non deterministici.
Si possono curare?
Non esiste una cura genetica risolutiva, ma è possibile una gestione clinica dei sintomi e delle complicanze.
Tutte le mutazioni cromosomiche sono gravi?
No. Alcune sono letali, altre compatibili con la vita e con quadri clinici variabili.