Come è cambiato negli anni il trattamento farmacologico dell'epilessia?
Il
moderno trattamento delle convulsioni è iniziato nel 1850 con l'introduzione dei
bromuri, poiché la terapia si basava sulla convinzione che l'
epilessia fosse causata da un
impulso sessuale eccessivo.
Nel 1910, si scoprì che il
Fenobarbital (PHB), che allora era utilizzato per indurre il sonno, svolgeva un'
attività anticonvulsionante. Quindi, lo stesso
Fenobarbitale venne indicato come farmaco di elezione per diversi anni.
Nel corso degli anni, è stato sviluppato un certo numero di farmaci simili al PHB, compreso il
Primidone. Nel 1938,
Houston Merrit e
Tracy Putnam hanno descritto, nel
Journal of the American Medical Association, modelli animali per lo screening di composti multipli con attività antiepilettica.
A partire dal 1940, si è scoperto che la
Fenitoina (PHT) è un farmaco efficace per il
trattamento dell'epilessia, e da allora è diventata uno dei principali farmaci antiepilettici (AED) nel trattamento di attacchi epilettici parziali o generalizzati.
Nel 1968, è stata approvata la
Carbamazepina (CBZ), inizialmente usata per il trattamento della
nevralgia del
trigemino; più tardi, nel 1974, è stato approvata per il trattamento di
attacchi epilettici parziali. La
Carbamazepina è stata utilizzata a partire dal 1958 come farmaco primario per il trattamento di “
crisi di assenza” senza crisi tonico-clonica generalizzata.
Il
Valproato (VPA) è stato autorizzato in Europa nel 1960 e negli Stati Uniti nel 1978, e attualmente è disponibile in tutto il mondo. È diventato il farmaco di elezione nel trattamento di
epilessia generalizzata primaria e a metà degli anni '90 è stato approvato per il trattamento di
crisi parziali.
Quali sono i nuovi farmaci antiepilettici
Tutti questi
farmaci anticonvulsivi sono stati i pilastri del trattamento degli
attacchi epilettici, fino a quando non ne sono stati sviluppati di nuovi, con una buona efficacia, meno effetti tossici e migliore tollerabilità, e senza la necessità di monitorare i livelli ematici.
Uno studio condotto su neonati in Danimarca ha scoperto che l'esposizione nel primo trimestre alla nuova generazione di famaci antiepilettici, come la
Lamotrigina, l'
Oxcarbazepina, il
Topiramato, il
Gabapentin o il
Levetiracetam, non può essere associata ad un aumentato del rischio di gravi malformazioni alla nascita.
I nuovi farmaci antiepilettici sono stati approvati negli Stati Uniti solo come terapia aggiuntiva, ad eccezione del Topiramato e dell'Oxcarbazepina (OXC); la Lamotrigina (LTG) è approvata per il passaggio alla monoterapia.
Una meta-analisi di 70 studi clinici ha confermato l'impressione che non sussista alcuna differenza significativa dal punto di vista dell'efficacia tra i nuovi farmaci antiepilettici utilizzati per il trattamento dell'epilessia parziale refrattaria.
I
farmaci antiepilettici devono essere usati con cautela, tenendo in considerazione l'interazione con altri farmaci e i potenziali effetti collaterali. Questo aspetto è particolarmente importante per pazienti speciali, come quelli affetti da
HIV/
AIDS.
Qual è il meccanismo d'azione dei farmaci antiepilettici
È importante comprendere i meccanismi di azione e la farmacocinetica dei farmaci antiepilettici (AED), in modo tale che questi agenti possano essere utilizzati efficacemente nella pratica clinica, soprattutto nei regimi che prevedono l'associazione di più farmaci.
Molte strutture e processi sono coinvolti nello sviluppo di una crisi epilettica, inclusi i
neuroni, canali ionici, recettori, cellule della glia e sinapsi eccitatorie e inibitorie.
I nuovi farmaci antiepilettici sono concepiti per modificare questi processi in modo da favorire l'inibizione rispetto all'eccitazione, così da arrestare o impedire l'attività convulsiva.
I farmaci anticonvulsivi possono essere raggruppati in base al loro meccanismo di azione principale, anche se molti di loro esercitano diversi tipi di azione, mentre i meccanismi di altri sono a tutt'oggi sconosciuti. Questi farmaci possono comunque essere suddivisi nei seguenti gruppi principali:
- bloccanti dei canali del sodio
- inibitori dei canali del calcio
- farmaci che aumentano l'acido gamma-amminobutirrico (GABA)
- glutammato bloccanti
- inibitori dell'anidrasi carbonica
- ormoni e farmaci con meccanismi sconosciuti.
Cosa sono i farmaci bloccanti dei canali del sodio
L'attivazione di un potenziale meccanismo di azione epilettica da parte di un neurone avviene tramite i canali del sodio. Ogni canale del sodio passa in maniera dinamica da uno all'altro dei seguenti tre stadi:
-
uno stato di riposo, durante il quale il canale consente il passaggio del sodio nella cellula
-
uno stato attivo, in cui il canale consente un maggiore afflusso di sodio nella cellula
-
uno stato inattivo, in cui il canale non permette il passaggio di sodio nella cellula.
Durante un potenziale attacco epilettico, questi canali si trovano nello stato attivo e consentono l'afflusso di ioni di sodio. Una volta che l'attivazione o lo stimolo è terminato, una percentuale di questi canali di sodio diventa inattiva per un periodo noto come periodo refrattario. Con uno stimolo costante o una rapida attivazione, molti di questi canali che si trovano nello stato inattivo rendono l'assone incapace di dare avvio al potenziale attacco epilettico.
I farmaci antiepilettici che hanno come obiettivo i canali del sodio, impediscono a questi canali di tornare ad uno stato attivo e li stabilizzano in uno stato di inattività.
Come funzionano i calcio antagonisti
Nel
cervello umano, esistono 3 forme note di canali del calcio: L, N e T. Questi canali sono molto piccoli e vengono rapidamente inattivati. L'influsso delle correnti di calcio in uno stato di risposo genera una parziale depolarizzazione della membrana, favorendo lo sviluppo di un possibile
attacco epilettico dopo una rapida depolarizzazione della cellula.
I canali del calcio funzionano come una sorta di pacemaker, favorendo un normale ritmo dell'attività cerebrale. Questo è particolarmente vero per il talamo.
I canali del calcio di tipo T svolgono un ruolo nel balzo delle onde alfa e beta della durata di pochi secondi che caratterizzano le crisi di assenza.
I farmaci antiepilettici che inibiscono questi canali del calcio di tipo T sono particolarmente utili nel controllare le crisi di assenza.
Come funzionano i farmaci che aumentano il GABA
L'acido gamma-amminobutirrico (GABA) ha 2 tipi di recettori, A e B. Quando il GABA si lega a un recettore GABA-A, il passaggio di cloruro all'interno della cellula viene facilitato mediante i canali del cloro. Questo afflusso di cloruro aumenta la negatività della cellula (cioè, un potenziale negativo maggiore della membrana a riposo). Per questo motivo, la cellula ha una maggiore difficoltà a raggiungere il potenziale d'azione. Il recettore GABA-B è invece collegato ad un canale del potassio.
Il sistema GABA può essere migliorato legandosi direttamente ai recettori GABA-A, bloccando l'assorbimento presinaptico del GABA, inibendo il metabolismo del GABA grazie alla GABA transaminasi e aumentando la sintesi del GABA.
Cosa sono gli antagonisti del glutammato o glutammato bloccanti
I recettori del glutammato legano il glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio di tipo amminoacido. A seguito di questo legame, i recettori facilitano il flusso di ioni di sodio e di calcio nella cellula, mentre gli ioni di potassio fluiscono fuori dalla stessa, con conseguente eccitazione.
Il recettore del glutammato ha 5 potenziali siti di legame:
-
AMPA (acido alpha-ammino-3-idrossi-5-metilisoxazolo-4-propionico)
- il kainato
- l'NMDA (acido N-metil-D-aspartico)
- la glicina
- il recettore metabotropico che ha 7 subunità.
I farmaci antiepilettici che modificano questi recettori sono antagonisti del glutammato. Le risposte agli antagonisti del glutammato sono diverse e variano in base al sito colpito dalla patologia. AMPA e kainato aprono un canale attraverso il recettore, lasciando entrare il sodio e piccole quantità di calcio.
L'NMDA apre invece un canale che lascia entrare una grande quantità di calcio assieme a ioni di sodio. In uno stato di risposo, questo canale è bloccato dal magnesio.
La glicina favorisce l'apertura del canale del recettore NMDA. Il recettore metabrotropico è regolato da reazioni complesse e la sua risposta è mediata da secondi messaggeri.
Come funzionano gli inibitori dell'anidrasi carbonica
L'
inibizione dell'enzima anidrasi carbonica aumenta la concentrazione intracellulare di
ioni di idrogeno e diminuisce il
pH. Gli ioni di potassio si spostano verso gli spazi extracellulari per tamponare l'equilibrio acido-base.
L'
Acetazolamide è stato utilizzato come
terapia aggiuntiva delle crisi epilettiche refrattarie ai trattamenti in un quadro di
epilessia catameniale (per esempio, una serie di attacchi in prossimità del
periodo mestruale).
Topiramato e
Zonisamide (ZNS) sono inoltre deboli inibitori di questo enzima; tuttavia, questo non è ritenuto un importante meccanismo per la loro efficacia antiepilettica.
Esistono farmaci con altri meccanismi d'azione?
Il
Levetiracetam (LV) è un derivato del
Piracetam (S-enantiomero pirrolidone). È stato sviluppato negli anni '80 per migliorare le funzioni cognitive e gli stati di ansia.
Il
LEV è l'unico
farmaco antiepilettico che è risultato inefficace nei classici modelli di
attacco epilettico che passano al vaglio potenziali composti per valutarne la validità antiepilettica, come
elettroshock massimale o il
Pentylenetetrazol somministrato a ratti e topi.
Durante valutazioni precliniche, è stato valutato efficace in vari modelli di convulsioni, comprese le crisi tonico cloniche audiogeniche nei topi, crisi convulsive toniche indotte nel test di elettroshock massimale sui topi e convulsioni toniche indotte nei roditori da sostanze chemio convulsivanti. Il LEV è assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, con una biodisponibilità orale pari a circa il 100%.
Che ruolo hanno gli ormoni sessuali
Il
progesterone è un
anticonvulsivante naturale, che agisce aumentando la conduttanza del cloro ai GABA-A e attenuando la risposta eccitatoria del glutammato. Altera inoltre il messaggero RNA per l'acido glutammico decarbossilasi (GAD) e le subunità del recettore GABA-A.
D'altra parte, l'
estrogeno agisce come un
proconvulsivante riducendo la conduttanza del
cloro e agendo come un agonista per i recettori NMDA siti nella regione CA1 dell'
ippocampo.
