Stimolazione cerebrale profonda
La stimolazione cerebrale profonda (nota con l’acronimo di DBS, dall’inglese Deep Brain Stimulation) è un trattamento chirurgico che mira...
Il moderno trattamento delle convulsioni è iniziato nel 1850 con l'introduzione dei bromuri, poiché la terapia si basava sulla convinzione che l'epilessia fosse causata da un impulso sessuale eccessivo.
Nel 1910, si scoprì che il fenobarbital (PHB), che allora era utilizzato per indurre il sonno, svolgeva una attività anticonvusionante. Quindi lo stesso fenobarbitale venne indicato come farmaco di elezione per diversi anni.
Nel corso degli anni, sono stati sviluppati un certo numero di farmaci simili al PHB, compreso il primidone. Nel 1938, Houston Merrit e Tracy Putnam hanno descritto, nel Journal of the American Medical Association, modelli animali per lo screening di composti multipli con attività antiepilettica.
Tutti questi farmaci anticonvulsivi sono stati i pilastri del trattamento degli attacchi epilettici, fino a quando non ne sono stati sviluppati di nuovi, con una buona efficacia, meno effetti tossici e migliore tollerabilità, e senza la necessità di monitorare i livelli ematici.
Uno studio condotto su neonati in Danimarca ha scoperto che l'esposizione nel primo trimestre alla nuova generazione di famaci antiepilettici, come la lamotrigina, l'oxcarbazepina, il topiramato, il gabapentin, o il levetiracetam, non può essere associata a un aumentato del rischio di gravi malformazioni alla nascita.
I nuovi farmaci antiepilettici sono stati approvati negli Stati Uniti solo come terapia aggiuntiva, a eccezione del topiramato e dell'oxcarbazepina (OXC); la lamotrigina (LTG) è approvata per il passaggio alla monoterapia.
Una meta-analisi di 70 studi clinici ha confermato l'impressione che non sussista alcuna differenza significativa dal punto di vista dell'efficacia tra i nuovi farmaci antiepilettici utilizzati per il trattamento dell'epilessia parziale refrattaria.
I farmaci antiepilettici devono essere usati con cautela, tenendo in considerazione l'interazione con altri farmaci e i potenziali effetti collaterali. Questo aspetto è particolarmente importante per pazienti speciali, come quelli affetti da HIV/AIDS.
È importante comprendere i meccanismi di azione e la farmacocinetica di farmaci antiepilettici (AED), in modo tale che questi agenti possano essere utilizzati efficacemente nella pratica clinica, soprattutto nei regimi che prevedono l'associazione di più farmaci.
Molte strutture e processi sono coinvolti nello sviluppo di una crisi epilettica, inclusi i neuroni, canali ionici, recettori, cellule della glia, e sinapsi eccitatorie e inibitorie.
I nuovi farmaci antiepilettici sono concepiti per modificare questi processi in modo da favorire l'inibizione rispetto all'eccitazione, così da arrestare o impedire l'attività convulsiva.
I farmaci anticonvulsivi possono essere raggruppati in base al loro meccanismo di azione principale, anche se molti di loro esercitano diversi tipi di azione, mentre i meccanismi di altri sono a tutt'oggi sconosciuti. Questi farmaci possono comunque essere suddivisi nei seguenti gruppi principali:
L'attivazione di un potenziale meccanismo di azione epilettica da parte di un neurone avviene tramite i canali del sodio. Ogni canale del sodio passa in maniera dinamica da uno all'altro dei seguenti tre stadi:
Durante un potenziale attacco epilettico, questi canali si trovano nello stato attivo e consentono l'afflusso di ioni di sodio. Una volta che l'attivazione o lo stimolo è terminato, una percentuale di questi canali di sodio diventa inattivo per un periodo noto come periodo refrattario. Con uno stimolo costante o una rapida attivazione, molti di questi canali che si trovano nello stato inattivo, rendendo l'assone incapace di dare avvio al potenziale attacco epilettico.
I farmaci antiepilettici che hanno come obiettivo i canali del sodio, impediscono a di questi stessi canali di tornare a uno stato attivo e li stabilizzano in uno stato di inattività.
Nel cervello umano esistono 3 forme note di canali del calcio: L, N e T. Questi canali sono molto piccoli e vengono rapidamente inattivati. L'influsso delle correnti di calcio in uno stato di risposo genera una parziale depolarizzazione della membrana, favorendo lo sviluppo di un possibile attacco epilettico dopo una rapida depolarizzazzione della cellula.
I canali del calcio funzionano come una sorta di pacemaker favorendo un normale ritmo dell'attività cerebrale. Questo è particolarmente vero per il talamo.
I canali del calcio di tipo T svolgono un ruolo nel balzo delle onde alfa e beta della durata di pochi secondi che caratterizzano le crisi di assenza.
I farmaci antiepilettici che inibiscono questi canali del calcio di tipo T sono particolarmente utili nel controllare le crisi di assenza.
L'acido gamma - amminobutirrico ( GABA ) ha 2 tipi di recettori, A e B. Quando il GABA si lega a un recettore GABA-A , il passaggio di cloruro, uno ione negativo, all'interno della cellula viene facilitato mediante i canali del cloro. Questo afflusso di cloruro aumenta la negatività della cellula (cioè, un potenziale negativo maggiore della membrana a riposo). Per questo motivo la cellula ha una maggiore difficoltà a raggiungere il potenziale d'azione. Il recettore GABA-B è invece collegato a un canale del potassio.
Il sistema GABA può essere migliorato legandosi direttamente ai recettori GABA-A , bloccando l'assorbimento presinaptico del GABA, inibendo il metabolismo del GABA grazie alla GABA transaminasi e aumentando la sintesi del GABA.
I recettori del glutammato legano il glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio di tipo amminoacido. A seguito di questo legame, i recettori facilitano il flusso di ioni di sodio e di calcio nella cellula, mentre gli ioni di potassio fluiscono fuori dalla stessa, con conseguente eccitazione.
Il recettore del glutammato ha 5 potenziali siti di legame:
I farmaci antiepilettici che modificano questi recettori sono antagonisti del glutammato. Le risposte agli antagonisti del glutammato sono diverse e variano in base al sito colpito dalla patologia. AMPA e kainato aprono un canale attraverso il recettore, lasciando entrare il sodio e piccole quantità di calcio.
L'NMDA apre invece un canale che lascia entrare una grande quantità di calcio assiema a ioni di sodio. In uno stato di risposo, questo canale è bloccato dal magnesio. La glicina favorisce l'apertura del canale del recettore NMDA. Il recettore metabrotropico è regolato da reazioni comlesse e la sua risposta è mediata da secondi messaggeri.
L'inibizione dell'enzima anidrasi carbonica aumenta la concentrazione intracellulare di ioni di idrogeno e diminuisce il pH. Gli ioni di potassio si spostano verso gli spazi extracellulari per tamponare l'equilibrio acido-base.
L'Acetazolamide è stato utilizzato come terapia aggiuntiva delle crisi epilettiche refrattarie ai trattamenti in un quadro di epilessia catameniale (per esempio, una serie di attacchi in prossimità del eriodo mestruale). Topiramato e zonisamide (ZNS) sono inoltre deboli inibitori di questo enzima; tuttavia, questo non è ritenuto un importante meccanismo per la loro efficacia antiepilettica.
Il Levetiracetam (LV) è un derivato del piracetam (S-enantiomero pirrolidone). È stato sviluppato negli anni Ottanta per migliorare le funzioni cognitive e gli stati di ansiolisi.
Il LEV è l'unico farmaco antiepilettico che è risultato inefficace nei classici modelli di attacco epilettico che passano al vaglio potenziali composti per valutarne la validità antiepilettica, come elettroshock massimale o il pentylenetetrazol somministrato a ratti e topi.
Durante valutazioni precliniche, è stato valutato efficace in vari modelli di convulsioni, comprese le crisi tonico cloniche audiogeniche nei topi, crisi convulsive toniche indotte nel test di elettroshock massimale sui topi e convulsioni toniche indotte nei roditori da sostanze chemio convulsivanti. Il LEV è assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, con una biodisponibilità orale pari a circa il 100 %.
Il progesterone è un anticonvulsivante naturale, che agisce aumentando la conduttanza del cloro ai GABA -A e attenua la risposta eccitatoria del glutammato. Altera inoltre il messaggero RNA per l'acido glutammico decarbossilasi (GAD) e le subunità del recettore GABA-A. D'altra parte, l'estrogeno agisce come un proconvulsivante riducendo la conduttanza del cloro, e agendo come un agonista per i recettori NMDA siti nella regione CA1 dell'ippocampo.