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Sclerosi tuberosa
Genetica Neurologia
Indice del contenuto
- Cos'è la sclerosi tuberosa?
- Perché si chiama sclerosi tuberosa?
- Quali sono le cause?
- La sclerosi tuberosa è ereditaria?
- Quali sono i segni e i sintomi della sclerosi tuberosa?
- Qual è il coinvolgimento del cervello nella sclerosi tuberosa?
- Quali altri problemi sono connessi alla malattia?
- Come viene diagnosticata?
- Come viene trattata la sclerosi tuberosa?
- Qual è la prognosi?
- Quali ricerche si stanno facendo per la sclerosi tuberosa?
Cos'è la sclerosi tuberosa?
La sclerosi tuberosa, detta anche sclerosi tuberosa complessa (TSC, Tuberous Sclerosis Complex), è una malattia genetica rara e multisistemica, che causa la crescita di tumori benigni nel cervello e in altri organi vitali come i reni, il cuore, gli occhi, i polmoni e la pelle.
Di solito, questa malattia colpisce direttamente il sistema nervoso centrale e si traduce in una combinazione di sintomi quali:
- convulsioni;
- ritardo dello sviluppo;
- problemi comportamentali;
- anomalie cutanee;
- malattie renali.
La malattia colpisce da 1 a 2 milioni di persone in tutto il mondo e si stima che colpisca 1 su 6.000 neonati.
La TSC si manifesta in tutte le razze e gruppi etnici e in entrambi i sessi.
Perché si chiama sclerosi tuberosa?
Il disturbo, un tempo conosciuto col nome di epiloia o malattia di Bourneville, venne identificato per la prima volta da un medico francese più di 100 anni fa.
Molti pazienti affetti da TSC presentano tracce di disordini mentali già nel primo anno di vita. Tuttavia, i sintomi clinici possono essere inizialmente poco evidenti, e molti segnali possono richiedere anni per svilupparsi. Di conseguenza, la TSC può non essere riconosciuta o risultare mal diagnosticata per anni.
Quali sono le cause?
La sclerosi tuberosa è dovuta a difetti, o mutazioni, su due geni: TSC1 e TSC2. Affinché si sviluppi la malattia è sufficiente che anche solo uno dei due geni venga colpito. Il gene TSC1, scoperto nel 1997, si trova sul cromosoma 9 e produce una proteina, detta amartina. Il gene TSC2, scoperto nel 1993, è invece nel cromosoma 16 e produce la proteina detta tuberina.
Gli scienziati ritengono che queste proteine agiscano in sinergia come soppressori di crescita, inibendo così l'attivazione di una proteina chinasi, evolutivamente conservata, chiamata mTOR, che, attraverso la fosforilazione (aggiunta di un gruppo fosfato) modifica altre proteine provocandone un cambiamento funzionale.
L’mTOR collega tutte le informazioni provenienti dai nutrienti (glucidi, lipidi, proteine, fibre, vitamine e minerali) e dai fattori di crescita, che stimolano il differenziamento cellulare (IGF-1) e la riproduzione delle cellule diventando un centro di controllo della crescita, del metabolismo e della durata della vita delle cellule sane.
La perdita di controllo della chinasi mTOR si verifica in cellule che sono prive sia dell'amartina che della tuberina; ciò causa una differenziazione e uno sviluppo anormale delle cellule e la conseguente formazione di cellule ingrossate, che si possono osservare nella lesioni cerebrali indotte dalla TSC.
La sclerosi tuberosa è ereditaria?
Alcuni pazienti ereditano la malattia da un genitore affetto da TSC, ma la maggior parte dei casi è dovuta a mutazioni spontanee "de novo" nel gene TSC1 o TSC2.
Nei casi in cui il disturbo è ereditario, la sclerosi tuberosa è una malattia a trasmissione autosomica dominante, il che significa che la malattia può essere trasmessa direttamente dai genitori ai figli.
In questi casi, è sufficiente che un solo genitore abbia il gene difettoso per trasmetterlo al bambino. Se un genitore è affetto da TSC, ogni suo figlio ha una probabilità del 50% di sviluppare la malattia. I bambini che ereditano la TSC possono non avere gli stessi sintomi dei loro genitori e possono essere affetti da una forma più leggera o più grave della malattia.
Raramente, gli individui vengono colpiti dalla TSC a seguito di un processo chiamato mosaicismo gonadico. Questi pazienti hanno genitori senza evidenti difetti nei due geni che causano la malattia. Tuttavia, questi genitori possono mettere alla luce un bambino con TSC, poiché una porzione di una delle cellule riproduttive del genitore (spermatozoi o cellula uovo) può contenere la mutazione genetica senza che le altre cellule del corpo siano coinvolte. Nei casi di mosaicismo gonadico, i test genetici effettuati su un campione di sangue non sono in grado di rivelare la possibilità di trasmissione della malattia alla prole.
Quali sono i segni e i sintomi della sclerosi tuberosa?
La sclerosi tuberosa può influenzare apparati differenti del corpo umano, causando una varietà di sintomi. I segni del disturbo possono variare in base agli organi coinvolti. Il decorso naturale della TSC è molto variabile da un soggetto all'altro, con sintomi che vanno da molto lievi a molto gravi.
Oltre ai tumori benigni che spesso si verificano nella sclerosi tuberosa, altri sintomi comuni possono essere:
- convulsioni;
- deficit cognitivo;
- problemi di comportamento;
- anomalie cutanee.
I tumori possono crescere in quasi tutti gli organi, ma più comunemente si sviluppano nel cervello, reni, cuore, polmoni e pelle. I tumori maligni sono rari nella sclerosi tuberosa. Quelli che si sviluppano interessano principalmente i reni.
Qual è il coinvolgimento del cervello nella sclerosi tuberosa?
Nella sclerosi tuberosa, si possono osservare tre tipi di lesioni cerebrali:
- tuberi corticali, da cui la malattia prende il nome, che generalmente si formano sulla superficie del cervello, ma possono apparire anche nelle zone profonde del cervello;
- noduli subependimali (SEN), che si formano nella pareti dei ventricoli, le cavità piene di liquido del cervello;
- i cosiddetti astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA), che si sviluppano da SEN e crescono in modo tale da poter bloccare il flusso di fluido all'interno del cervello, provocando un accumulo di liquido e di pressione e causando mal di testa e visione offuscata.
La sclerosi tuberosa di solito provoca maggiori problemi alle persone colpite e ai loro familiari, mediante effetti sulla funzione del cervello. La maggior parte delle persone con TSC avrà convulsioni ad un certo punto nel corso della sua vita. Si possono verificare attacchi epilettici di ogni tipo e spasmi infantili; crisi tonico-cloniche (note anche come crisi del grande male) o toniche, acinetiche, assenze atipiche, miocloniche, convulsioni parziali complesse o generalizzate. Gli spasmi infantili si possono verificare lo stesso giorno della nascita e sono spesso difficili da riconoscere. Le crisi epilettiche possono anche essere difficili da controllare con farmaci, e talvolta sono necessarie la chirurgia o altre misure.
Circa metà o due terzi dei soggetti con TSC, soffre di ritardi dello sviluppo, che vanno dalla difficoltà di apprendimento, fino a lieve o grave compromissione. I bambini affetti da TSC possono presentare problemi di comportamento, talvolta difficili da gestire, tra cui aggressività, rabbia improvvisa, disturbo da deficit di attenzione e iperattività, comportamento insolito, disturbo ossessivo-compulsivo, comportamenti ripetitivi, distruttivi o autolesionisti. Circa un terzo dei bambini con criteri TSC soddisfa i criteri utilizzati per individuare il disturbo dell'autismo.
Quali altri problemi sono connessi alla malattia?
Problemi renali come cisti e angiomiolipomi si verificano all'incirca nel 70-80% delle persone affette da TSC e, in genere, si sviluppano tra i 15 e i 30 anni. Le cisti solitamente sono di piccole dimensioni, in numero limitato e possono causare problemi seri. Circa il 2% delle persone con TSC può sviluppare un numero elevato di cisti, in modo simile a quanto accade nella malattia del rene policistico durante l'infanzia. In questi casi, la funzione renale è compromessa e si sviluppa l'insufficienza renale. In rari casi, le cisti possono sanguinare, con conseguente perdita di sangue e anemia.
Si possono sviluppare angiomiolipomi-benigni, escrescenze costituite da tessuto adiposo e muscolare, che sono le lesioni renali più comuni nella TSC. Queste escrescenze si possono osservare nelle maggior parte delle persone affette da TSC, ma possono essere presenti anche in un paziente su 300 senza sclerosi tuberosa.
Gli angiomiolipomi causati dalla TSC sono in genere presenti in entrambi i reni e nella maggior parte dei casi non producono sintomi. Tuttavia, possono a volte diventare così grandi da causare dolore o insufficienza renale. Si può verificare anche un sanguinamento da angiomiolipomi, che provoca sia dolore che debolezza. Se l'emorragia è grave e non si ferma naturalmente, potrebbe verificarsi una notevole perdita di sangue, con conseguente grave anemia e un repentino e pericoloso abbassamento della pressione sanguigna, che necessita di cure mediche urgenti.
Tra gli altri problemi renali rari ci può essere il carcinoma a cellule renali, che si sviluppa da un angiomiolipoma, e l'oncocitoma renale, tumori benigni unici per le persone con TSC.
Spesso, nel cuore dei neonati e dei bambini con TSC si trovano tumori chiamati rabdomiomi cardiaci che talvolta sono visibili anche nel feto negli esami ecografici prenatali. Se i tumori sono grandi o ci sono tumori multipli, questi possono bloccare la circolazione e causare la morte. Tuttavia, se non causano problemi alla nascita, quando in molti casi la loro dimensione è più grande, in genere diventano più piccoli con il tempo e non influenzano il paziente in età avanzata.
A volte, negli occhi di individui con TSC si possono trovare tumori benigni chiamati pecoma i quali appaiono come macchie bianche sulla retina. Generalmente, non causano la perdita della vista o altri problemi di visione, ma possono essere utilizzati per aiutare a diagnosticare la malattia.
Tumori e cisti possono essere presenti in altre zone del corpo, compreso il fegato, polmone e pancreas. Possono verificarsi anche cisti ossee, polipi rettali, fibromi e pozzi gengivali.
Nelle persone con TSC, si possono sviluppare diverse anomalie cutanee. La maggior parte di esse non provoca alcun problema, ma sono utili per la diagnosi. Alcuni casi, invece, possono causare deturpazione, che necessita di un intervento specifico.
Le anomalie della pelle più comuni sono:
- macchie ipomelaniche (cosiddette “a foglia”) che sono macchie bianche o chiare sulla pelle, che possono apparire ovunque sul corpo e sono causate da una mancanza di pigmento cutaneo o di melanina, la sostanza che dà alla pelle il suo colore;
- macchie rossastre o protuberanze chiamate angiofibromi facciali (detti anche adenomi sebacei), che appaiono sul viso (a volte simili ad acne) e che sono composti da vasi sanguigni e tessuto fibroso;
- aree sporgenti e scolorite sulla fronte chiamate placche della fronte, che sono comuni e tipiche della TSC e possono aiutare i medici a diagnosticare la malattia;
- aree di pelle coriacea, spessa e granulosa, di solito si trovano sulla parte bassa della schiena o sulla nuca;
- piccoli tumori carnosi chiamati fibromi ungueali o subungueali, che crescono intorno e sotto le unghie dei piedi e delle mani e potrebbero essere rimossi chirurgicamente se si ingrandiscono o causano sanguinamento. Di solito, compaiono più tardi nella vita, all'età di 20-50 anni;
- altre caratteristiche della pelle, che non si trovano unicamente nella persone con TSC, sono il mollusco fibroso o fibromi che in genere si sviluppano in tutta la parte posteriore del collo e delle spalle, puntini di color caffè latte o macchie brune piatte, e la poliosi, un ciuffo o una macchia di capelli bianchi che può apparire sul cuoio capelluto o sulle palpebre.
Lesioni polmonari sono presenti in circa un terzo delle donne adulte affette da TSC e sono molto meno diffuse negli uomini. Tra le lesioni polmonari, sono incluse la linfangioleiomiomatosi (LAM) e l'iperplasia multifocale multi nodulare degli pneumociti (MMPH).
La LAM è una malattia simil-tumorale in cui le cellule proliferano nei polmoni, non vi è la distruzione del polmone con la formazione di cisti. Nei pazienti affetti da LAM, sono presenti diversi sintomi, ma molti individui con la TSC possono non presentarne nessuno, mentre altri possono soffrire di mancanza di respiro, che può progredire e diventare grave. Il MMPH è un tumore a decorso più benigno che si sviluppa in uomini e donne allo stesso modo.
Come viene diagnosticata?
La diagnosi di TSC si basa su criteri clinici. In molti casi, il primo indizio per riconoscere TSC è la presenza di convulsioni o di ritardo nello sviluppo.
In altri casi, il primo segno può essere la presenza di macchie bianche sulla pelle (macchie ipomelaniche) o l'individuazione di un tumore cardiaco detto rabdomioma.
La diagnosi della malattia si basa su un attento esame clinico, in combinazione con la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI) del cervello, che può mostrare i tuberi presenti nel cervello, e un'ecografia del cuore, del fegato e dei reni, che può mostrare tumori in questi organi.
I medici dovrebbero esaminare attentamente la pelle, per la vasta gamma di anomalie della pelle connesse alla sclerosi tuberosa, le unghie delle mani e dei piedi per individuare fibromi ungueali, i denti e le gengive per verificare la presenza di pozzi gengivali e/o fibromi, e gli occhi per le lesioni retiniche. La lampada o la luce ultravioletta può essere utilizzata per individuare le macchie ipopigmentate che a volte sono difficili da vedere nei neonati e negli individui con pelle chiara. A causa della grande varietà di segni della TSC, è meglio se la valutazione di un potenziale paziente viene fatta da un medico esperto nella diagnosi di TSC.
Nei neonati, si può sospettare la presenza della TSC se il bambino presenta rabdomiomi cardiaci o convulsioni (spasmi infantili) alla nascita. Con un attento esame della pelle e del cervello, può essere possibile diagnosticare la TSC in un bambino piccolo. Tuttavia, la malattia non viene diagnosticata in molti bambini fino a una fase avanzata della vita, quando hanno inizio le crisi epilettiche e si manifestano altri sintomi come gli angiofibromi facciali.
Come viene trattata la sclerosi tuberosa?
Non esiste alcuna cura per TSC, anche se è disponibile un trattamento per molti dei suoi sintomi. Si possono utilizzare farmaci antiepilettici per controllare le convulsioni. Farmaci specifici possono essere prescritti per problemi di comportamento. Alcune persone con esigenze particolari e problemi di sviluppo possono trarre giovamento da programmi di intervento specifici, come la scuola speciale e la terapia occupazionale. La chirurgia può essere necessaria in caso di complicanze legate ai tuberi, SEN o SEGA, nonché per prevenire il rischio di emorragia conseguente ai tumori renali.
L'insufficienza respiratoria causata dalla LAM può essere trattata con la somministrazione di ossigeno supplementare o il trapianto di polmoni nei casi più gravi.
Poiché TSC è una condizione permanente, gli individui devono essere regolarmente monitorati da un medico per assicurarsi che stanno ricevendo i migliori trattamenti possibili. A causa della varietà dei sintomi della sclerosi tuberosa, è estremamente consigliabile farsi seguire da un medico esperto di questa malattia.
Alcuni studi condotti in laboratorio hanno aiutato a comprendere il funzionamento dei geni della TSC e hanno recentemente portato all'adozione della rapamicina e di sostanze simili per il trattamento di alcune manifestazioni di TSC. La rapamicina ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della SEGA, il tumore cerebrale presente nella TSC. Tuttavia, gli affetti benefici del suo utilizzo sono meno certi per una varietà di altri aspetti e per altri tumori riscontrati in persone con TSC; dunque continuano gli studi clinici condotti per valutare con attenzione i suoi effetti positivi. La rapamicina e altri farmaci correlati non sono ancora approvati dalla FDA per qualsiasi tipo di trattamenti sugli individui affetti da TSC.
Qual è la prognosi?
La prognosi per le persone con TSC è molto variabile e dipende dalla gravità dei sintomi. Gli individui con sintomi lievi di solito stanno bene e possono avere una speranza di vita normale, prestando attenzione agli aspetti TSC-specifici. Gli individui che sono pesantemente colpiti possono soffrire di grave ritardo mentale ed epilessia persistente.
Tutti gli individui con TSC sono a rischio, a causa del pericolo di vita connesso ai tumori cerebrali, lesioni renali o la LAM. È importante sottoporsi a un costante monitoraggio presso un medico esperto di TSC. Con adeguate cure mediche, la maggior parte degli individui con la malattia può aspirare ad un'aspettativa di vita normale.
Quali ricerche si stanno facendo per la sclerosi tuberosa?
Gli scienziati che studiano la TSC cercano di aumentare la comprensione del disturbo acquisendo maggiori informazioni sui geni TSC1 e TSC2, che possono causare la malattia, e la funzione delle proteine tuberina e amartina prodotte da questi geni. Gli scienziati sperano che le conoscenze acquisite dalla loro ricerca possano migliorare il test genetico per la TSC e condurre a nuovi metodiche di trattamento, di prevenzione e, in ultima analisi, ad una cura per questa malattia.
Gli studi in questo campo vanno dalla ricerca scientifica di base alla ricerca traslazionale clinica. Per esempio, alcuni ricercatori stanno cercando di identificare tutte le componenti proteiche che si trovano nello stesso “percorso di segnalazione” in cui sono coinvolti il TSC1, i prodotti proteici TSC2 e la proteina mTOR. Altri studi si sono focalizzati sulla comprensione dettagliata di come la malattia si sviluppa, sia in modelli animali che nei pazienti, per meglio definire nuovi metodi per controllare o prevenire lo sviluppo della stessa. Infine, sono in corso studi clinici sulla rapamicina, per testare rigorosamente il potenziale beneficio di questo composto, per alcuni dei tumori che sono problematici nei pazienti affetti da TSC.
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